患者女，43岁，未绝经，既往史，家族史无异常。 患者因发现左乳肿块，于2014-11-06 全身麻醉下行“左侧乳腺癌改良根治术”。术后病理：左侧乳腺浸润性癌，2*2cm，腋下淋巴结14/20枚见癌转移。免疫组化：ER（-），PR（-），Her-2（+）。 ????2014-11-29 起予“EC（表柔比星、环磷酰胺）序贯T（多西他赛）”方案辅助化疗。 ????2015-05-22（2疗程T方案后）复查胸部CT（图1）：左侧乳癌术后，两肺多发转移灶。疗效评价疾病进展。 行肺穿刺病理活检：转移性癌。免疫组化示：ER（-），PR（-），Ki-67（10%），Her-2（++）。 FISH检查示：Her-2基因扩增。 ????2015-05-23起予“曲妥珠单抗+吉西他滨+卡培他滨”方案化疗*4疗程。 辅助检查 ????2015-05-22（2疗程T方案后）复查胸部CT（图1）：左侧乳癌术后，两肺多发转移灶。 图1 2015-05-22胸部CT结果 A、B、C示：两肺多发转移灶。 绝经前女性，术后病理示：三阴性乳腺癌，EC序贯T方案辅助化疗未结束即发生肺转移，肺穿刺活检提示：HER-2阳性。考虑复发转移灶存在HER-2表达的差异，根据NCCN（National Comprehensive Cancer Network）乳腺癌指南提示无论原发灶还是转移灶HER-2表达阳性者均可加用抗HER-2靶向药物治疗。此外，卡培他滨联合化疗药物应用于蒽环及紫杉类药物治疗失败者，可延缓肿瘤进展，且耐受性好，故给予“曲妥珠单抗联合吉西他滨及卡培他滨”治疗。 病史及治疗续一 ????2015-07曲妥珠单抗联合吉西他滨及卡培他滨治疗2个疗程后复查胸部CT（图2，D、E、F）显示病灶较前(2015-05)变大，疗效评定病情稳定；曲妥珠单抗联合吉西他滨及卡培他滨治疗4个疗程后,2015-09复查胸部CT(图2，G、H、I)显示病灶较前(2015-07)变大，疗效评定病情进展。该患者行二代测序(NGS, Next Generation Sequencing）检测提示有PIK3CA H1047R突变（图3），故给予“依维莫司+曲妥珠单抗+长春瑞滨”治疗。 ????2015-09起予“依维莫司+曲妥珠单抗+长春瑞滨”治疗。 辅助检查 图2 曲妥珠单抗联合吉西他滨及卡培他滨治疗期间胸部CT结果 A、B、C：曲妥珠单抗联合吉西他滨及卡培他滨治疗治疗前胸部CT（2015-05）结果：双肺多发转移灶； D、E、F ：曲妥珠单抗联合吉西他滨及卡培他滨治疗2疗程后胸部CT（2015-07）结果：肺部转移灶较前稍增大； H、I、J ：曲妥珠单抗联合吉西他滨及卡培他滨治疗4疗程后胸部CT（2015-09）结果：肺部转移灶较前增大。 图3 肺穿刺组织NGS检测结果 结果提示：有PIK3CA H1047R突变。 原发性耐药即指先前未经该种药物治疗的肿瘤细胞初始就对某种药物不敏感。患者使用赫赛汀四周期后即出现进展，原发性耐药可能性大，BOLERO-3研究结果提示，依维莫司+曲妥珠单抗+长春瑞滨与对照组相比显著延长曲妥珠单抗耐药患者PFS。BOLERO-1,BOLERO-3临床研究结果提示两组患者中依维莫司的获益率均与 PI3K 通路状态相关，无 PIK3CA 突变、PTEN 正常和 PI3K 通路活动水平正常的患者出现疾病进展的风险（HR）分别为 1.10、1.00 和 1.19，而 PIK3CA 突变、PTEN 缺失或 PI3K 通路活跃的患者 HR 分别为 0.67、0.54 和 0.67。其中 HR 阴性患者 PIK3CA 突变、PTEN 缺失或 PI3K 通路活跃的患者 HR 分别为 0.43、0.5 和 0.49。HER2 阳性晚期乳腺癌患者中存在 PIK3CA 突变、PTEN 缺失或 PI3K 通路过度活跃时依维莫司延长 PFS 的效果更显著。该患者行二代测序检测提示有PIK3CA H1047R突变，故给予“依维莫司+曲妥珠单抗+长春瑞滨”治疗。 本阶段小结 病史及治疗续二 患者依维莫司+曲妥珠单抗+长春瑞滨二线治疗二、三个疗程后，胸部CT（图4）检查均提示病灶较前变小，疗效评定均提示部分缓解。 3个疗程后患者因经济原因自行停用依维莫司，予“曲妥珠单抗+长春瑞滨”继续治疗2个疗程。胸部CT（图5）检查提示病灶较前变大，疗效评定病情进展，患者放弃治疗。 辅助检查 图4 患者曲妥珠单抗+长春瑞滨治疗期间胸部CT结果 A、B、C：依维莫司+曲妥珠单抗+长春瑞滨治疗前胸部CT（2015-09）结果：双肺多发转移灶； D、E、F ：依维莫司+曲妥珠单抗+长春瑞滨治疗2疗程后胸部CT（2015-11）结果：肺部转移灶较前减小； H、I、J ：依维莫司+曲妥珠单抗+长春瑞滨治疗3疗程后胸部CT（2015-12）结果：肺部转移灶较前减小，部分病灶消失。 图5 患者曲妥珠单抗+长春瑞滨治疗期间胸部CT结果 A、B、C：曲妥珠单抗+长春瑞滨治疗前胸部CT（2015-12）结果：双肺多发转移灶； D、E、F ：曲妥珠单抗+长春瑞滨治疗2疗程后胸部CT（2016-02）结果：肺部转移灶较前增多、增大。 患者给予“依维莫司+曲妥珠单抗+长春瑞滨”治疗后，肺部转移灶明显变小，疗效评估部分缓解。但是非常遗憾，因为经济原因停止依维莫司治疗，胸部CT提示病灶较前变大，疗效评定病情进展，后患者放弃治疗。该患者为曲妥珠单抗耐药患者，加入依维莫司后逆转了耐药，肿瘤得到控制，取得了不错的疗效。临床中，我们也遇到了一些存在PI3K 通路中基因突变的患者，但是应用依维莫司后效果依然不佳。如何选择依维莫司的敏感人群，寻找提示治疗有效的生物标志物，是未来探讨的方向。 病例提供 李薇 江苏省人民医院肿瘤科 副主任医师 专家简介 李薇 江苏省人民医院肿瘤科 副主任医师 硕士生导师 中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会委员 江苏省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会委员 江苏省肿瘤化学与生物治疗学会乳腺学组秘书 江苏省“科教强卫工程”青年人才 美国南卡莱罗那大学医学院访问学者 主持国家自然科学基金二项 获江苏省新技术引进奖二项
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